内科(呼吸器・循環器・消化器・糖尿病外来・各種健診(入社・定期))
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コーヒーブレイク7月14日

―糖質疲労―を読んでみた 緩やかな糖質制限食で有名な北里大学北里研究所病院副院長 山田悟先生の本
とても分かりやすく面白く最新の食事療法について書かれた本



食後の「眠い」「だるい」「食べ足りない」「集中力が下がる」は、「糖質疲労」かも!
糖質過多が「疲れ」と「病気」と「老化」を生む。
糖尿病専門医が教える「内臓を長持ちさせる」方法とは?
糖尿病だけじゃない。だるさ、老け顔、皮膚炎、腎炎、腎臓病、自己免疫疾患、痛風、脂肪肝……
それ、「糖質疲労」が引き起こしています。

こんな「健康神話」信じてませんか?
朝のリンゴは医者いらずである
朝はシリアル+低脂肪ヨーグルト+ハチミツが定番
目覚まし&美肌のために朝はスムージー
夜は腸内環境のための乳酸菌飲料
疲れたらエナジードリンク
ファスティングのあとの酵素ジュース
熱中症予防のスポーツ飲料
健診結果を聞いてからは「ランチはおにぎり&野菜ジュース」
そばならOK
ストレス解消・脳疲労回復・ごほうびには甘いもの
子どものころから「三角食べ」 ……これ、「糖質疲労」を招く、間違った食べ方です。

油とタンパク質をしっかりとって、「ごはんだけ少なめ」にする。
そんな、ゆるい糖質制限をするだけで、あなたの健康と日々のパフォーマンスは激変します。
一部興味深いところを抜粋
糖質疲労とは
食後高血糖および血糖値スパイクにより
1食後に眠い、だるい、食べた量のわりにはすぐ小腹が減る、集中力がもたない、いらいらしている
 と自覚する状態
2上の状態を自覚せずとも周囲から指摘される状態
3ご自身で食後血糖値を測定して140mg/dl以上になっている状態

朝食にフルーツはやってはいけない食べ方である
果物はビタミンや食物繊維を摂取するにいい食材ですが・・果糖をはじめ糖質が豊富に含まれている
肥満や脂肪肝を引き起こしやすい理由
1血糖値をさげるインスリンの働きを弱める作用がある
2長期的に見たとき、高濃度で果糖が含まれる果物をふんだんに摂る食習慣は脂肪肝や脂質異常症や糖尿病に
 なりやすくする

*ラステイッグ教授(カリフォルニア大学)
果糖は体内に入ると肝臓でだけ処理される 10-20%はブドウ糖に変換され
(血糖測定では血糖値が上がらない低GI食とされる)
残る80-90%は果糖のまま処理されるが利用しけいれないと中性脂肪に変換されて血液に放出されたり(脂質異常症)、肝臓にこびりついたりする(脂肪肝)数カ月で肝臓のブドウ糖の放出が高まって血糖値を悪くする

*また果糖はブドウ糖以上に蛋白質と結合する糖化反応(AGEs)を起こしやすく、劣化蛋白(肌のしわ、老化)や心臓病など動脈硬化を進める(動脈硬化の中でも粥状硬化は、血管の内膜に脂肪からなるアテロームが蓄積することが特徴で、血液中の悪玉コレステロールとも呼ばれているLDLが糖化すると糖化LDLとなり、本来の組織に脂肪を受け渡すという仕事をせずに、血管内膜へ蓄積。さらに、糖化LDLはRAGE(AGEs受容体)に結合して、炎症を引き起こします。このことは、血管内膜にアテロームが蓄積する要因の1つ。粥状硬化に続き、動脈の石灰化が起こりますが、動脈壁のコラーゲンにAGEsが蓄積することにより、コラーゲンの構造が変化し、カルシウムの沈着が進むといわれている)
科学的根拠をもとに、最新医学から導く食べ方
食後高血糖・血糖値スパイクの予防から望ましい朝食は 糖質控えめ、蛋白質と脂質を十分に
カーボ(糖質)ラストがいい
*朝食抜きは昼下がりの糖質疲労に直結
摂取するカロリー量よりも、食後高血糖が問題 Diabetes 2008年 
1日3食きちんと食べる 朝食抜き   朝食と昼食抜きの3つのパターンで血糖値の変動をみた研究では
血糖値が安定したのは3食食べた群であった
一方は朝食などどこかの食事を抜くと、次の食事の後の血糖値が急激に上昇する
朝食を抜くと、昼食後にβ細胞がインスリンを分泌する機能を回復するために時間がかかる。
インスリン反応に低下と遅延が起こり、結果として1日の血糖値が上昇しやすくなる。
前日の夕食から昼食までに空腹の時間が長時間続くと、血中の遊離脂肪酸が増加し、血糖値を下げるインスリンの働きが悪くなる可能性がある。

ロカボな食べ方 ルール7
1 1日にとる糖質の量は70-130g以内(1食20-40g×3回+間食で10g)
2 お腹がいっぱいになるまで食べる
3 カロリーは一切気にしない
4 蛋白質、脂質、食物繊維をしっかりとる
5 糖質と蛋白質、脂質のバランスも気にしない
6 糖質ぬきをめざしてストイックになるのはNG
7 早食いをせず、カーボラストでとる

筆者がロカボを提唱する契機となった論文 N Engl J Med 2008年
脂質を減らして、しかもカロリー制限も加えた食べ方で、実際に体重減量に効果的かどうか検証した3つの
グループの無作為比較試験では
脂質制限+カロリー制限の減量効果が一番低く、それよりもカロリー制限かつ積極的脂質積極摂取の方がまし
それよりも緩やかな糖質制限食が一番体重減量効果を示した(ほぼロカボと同様の1日120g)
この糖質制限食のグループはカロリー無制限、脂質無制限、蛋白質無制限でした
この論文が出たころにはどうしてこんな結果がでたか説明できなかった

2013年頃までにいろいろな機序を説明する研究結果が報告された
1脂質を控えるとカロリー消費が1日300kcalも低下してしまう
2蛋白質や脂質を摂取すると満腹感をつくるホルモンの数値が高く、長く分泌され、空腹感を感じやすくさせるホルモンの数値が低く、長く抑制される

*GLP-1・PYYの分泌が高まり、満腹中枢が刺激される
 またグレリン(空腹感をもたらす)の分泌を長く抑制する
 糖質はグレリンを抑える作用が弱い」

*脂質の摂取の重要性の論文
日本人を対象とした4種類の食事メニューでの食後血糖変動を検討した研究論文 Br J Nutr 2014年
白米ばかり食べる300kcal台の食事が1番血糖値を上げ
同じ量の白米に豆腐と卵を加えた400kcal台の食事がその次に血糖値を上げ
その次がマヨネーズ(脂質)を加えた500kcal台の食事で、
一番血糖値が上がらなかったのがさらにほうれん草を加えた600kcal台の食事でした
油脂ではGIPホルモンが増えていた(蛋白質でGLP-1が増え)

両者は食欲を抑えるばかりか、インスリン分泌を血糖依存性に促し、消化管の運動を抑え食事の吸収も遅くする 
*現在GLP-1とGIP製剤は肥満抑制剤として使用されている

*蛋白質をとるだけで筋トレに
筋肉は筋トレしなければ1年に1%ずつ減少していく 筋肉の合成が始まるには若者の場合は1食10g以上、高齢者の場合20g以上といわれている
朝・昼が重要(蛋白摂取)ロカボ実践者では糖質を控え、脂質・蛋白を十分とるので筋肉量を増やせる食事→フレイル・サルコペニア予防に
*認知症予防に 糖質疲労は認知症リスクや骨質低下に
血糖値以上の人は認知症 1.6倍
理由1食後高血糖は血糖を下げるために高インスリン血症に
   インスリンを分解する酵素を多く消費する 
   アルツハイマー病の原因のアミロイドβの蓄積はインスリン分解酵素が担っている
   これがインスリンにつかわれるとおのずとアミロイドβは蓄積する
  2血糖値スパイクが起こると酸化ストレスが発生して、血管を傷つける
   傷―修復の繰り返しは動脈硬化がすすみ、脳梗塞など脳細胞の死滅をすすめる
   血糖値のスパイクの変動と認知機能は負の相関にあるという報告がある Daidetes care 2014


 

2024-07-14 20:40:26

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歌紡ぎの会 7月13日

午前の診療を終え、夕方はじめて小椋佳のコンサートを聴きに東大阪市文化創造館へ行ってきました。

歌紡ぎの会 ―余生のおまけに歌と語りで人生を顧みるひとときーのタイトル通り
冒頭から今年80歳でボケてきているし、足もふらつくし、挙句の果てには5月に意識消失で緊急入院(原因不明)返される始末・今日は最後まで歌えるかわかりませんではじまり・・20歳から60年間40本/日のヘビースモーカー
さすがに座りながらの歌・・声も全盛期のようにでておらず心配のコンサート開始でしたが・・お話はさすがに面白く深い
我々の青春時代の歌 

しおさいの歌   俺たちの旅ではじまり
少しは私に愛をくださいを ラブソングかと思いきや  
東京大学をでて日本勧業銀行に勤めて銀行の最先端の知識を勉強するため留学中に断りもなしに勧銀(かんぎん)が1971年第一銀行と合併し第一勧業銀行となった。まったく知らされもせず3日遅れの経済新聞で知った。。このやるせなさからできた歌だそうです。
布施明さんに提供した シクラメンのかほり
留学先の銀行の仕事と歌の作成で忙しいときに、アメリカニュージャージー州留学中のホームステイさせていただいたやオーナーの唯一の条件(熱帯魚の世話)でタニシが繁殖してパニックになったときにできた歌―めまいー
誰でもいいから ―シルクロードの旅のなかで砂漠で車がうごかず死にそうになった時にできた歌―マルコ・ポーロのエンディング曲
訳もなく 気も狂うほどの 孤独にさいなまれる時
何もかも これまでのことが 無意味に思えてくる時
誰でもいいから 誰でもいいから ただそばにいて欲しい

それが君であればと
穢れ一つ 無い愛に 何一つ 報えなかった 悔いさえ 愛しむ
自分から挑んだはずの 戦(いくさ)を投げ出したい時
誰よりも自分自身に 皮肉を投げかけたい時
誰でもいいから 誰でもいいから
ただそばにいて欲しい 
それが君であればと
岩ほどの 覚悟をきめて それでもくじけそうな時
今すぐに 泣き出しそうな 弱虫 許されたい時
誰でもいいから 誰でもいいから

ただそばにいて欲しい それが君であればと
ここに至る 道筋に 只一つ 絶えぬ火影の 真心 愛しむ
揺れるまなざし  ―資生堂vs カネボウのCM戦争で資生堂さんから依頼され苦労してして作った歌―
愛しき日々  堀内孝雄に提供したTV時代劇・白虎隊の主題歌
泣かせて  研ナオコさん
童謡 月の砂漠  小椋佳の歌の原点といっておられた
もういいかい   最後のアルバム(大好きな黒沢監督の最期の映画―まあだだよに対抗して題名を)
*40代までは何も考えずとも歌が自然にわいてきたが60をすぎるころには思想・着想は枯渇して最近では何も出てこず曲を作ることが苦しいと・・
*シンガーソングライターの印税とはおいしいもので・・梅沢富夫さんに作った夢芝居は梅沢さんがレモンチューハイのお酒のコマーシャル出演され、最初のイントロ部分だけが流されるだけでも年に800万相当の収入があったとか・・(この部分はアレンジャーさんが作ったらしいが)本人は死んでも家族は困らないと・ブラックなジョークを入れながら
11曲を歌いきられました(90分休みなし)
70歳になってから4つのSを大事になされているそうで
Slow ゆっくりと
Simple たんたんと
Steady  ぶれいない心で変化なく生きる
Smart  しかし長く生きた経験から知恵を使ってスマートに

また生涯の糧は学びであるという精神で
いまでも月曜日はピアノ 火曜・金曜日はフランス語 水曜日は英語
そして残りの日は哲学 ソクラテスからプラトンと順番に学び・・サルトルまできたそうですが(これは生きる上でなんの役にも立たない単なるおタクの趣味といわれておられましたが・・

80歳の小椋さん懐かしい歌と死ぬまで勉強する・好きなことをする 遊びごころに栄養をもらいました。
アンコール曲は 愛燦燦
「家族愛」がテーマの映像に合わせたCMソングの制作を依頼されたシンガーソングライターの小椋佳が作詞作曲を担当したそうで・・昭和の日本を代表する歌手・美空ひばりに提供し、1986年5月29日にリリースされた名曲 
雨 潸々(さんさん)と この身に落ちて
わずかばかりの運の悪さを
恨んだりして
人は哀しい 哀しいものですね
それでも過去達は 優しく睫毛に憩う
人生って 不思議なものですね
風 散々(さんざん)と この身に荒れて
思いどおりにならない夢を
失くしたりして
人はかよわい かよわいものですね
それでも未来達は 人待ち顔して微笑む
人生って 嬉しいものですね
愛 燦々と この身に降って
心秘そかな嬉し涙を流したりして
人はかわいい かわいいものですね
ああ過去たちは優しく睫毛に憩う

人生って 不思議なものですね
ああ 未来たちは人待ち顔して微笑む
人生って うれしいものですね
人は独りでは生きられず、人から愛されることによって困難さえ乗り越えられる心の強さを得るということを意味・・?「人はかわいい」という言葉が印象的で・・人の純粋で無垢な心を愛おしく想う気持ちが強く感じられ長く歌い継がれているのだと・・
土曜日のいい時間を過ごしたことに満足して帰路へ

 

2024-07-14 06:21:34

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KP3株 大流行 7月12日

7月10日のCOVID-19治療の最前線 関西医科大学の宮下修行先生の講演も
7月11日 COVID-19診療の現状 りんくう総合医療センター 倭正也先生の講演においても
一部のみ列挙

どちらの病院もクラスターが出ており、大変そう 本格的な第11波に入っているとのこと
早期診断早期治療が重要であると・・宮下線背も倭先生も
新型インフルエンザが流行った時のように早期診断早期治療(タミフル投与) 重症化予防のため
倭先生 寿相加リスクある人には積極的に治療を
(どちらの病院も従業員などにもクラスターが・・全員ゾコーバー使用とのこと)
抗ウイルス剤の意義
重症化抑制 罹患後症状抑制 感染伝播抑制
今のCOVID-19の重症化リスク
種々の基礎疾患があることが重症化リスクに関連
免疫不全は特に重症化リスクが高い
ダウン症 4-10倍 慢性腎不全(CKD5) 6-9倍 血液抗がん剤治療中 9-10倍
骨髄移植 1-5倍 固形臓器移植 3-5倍 1型糖尿病 3倍 HIV 1.5-2.5倍
免疫不全患者とは
超高度 血液悪性腫瘍 移植 抗CD20抗体使用患者
高度  固形臓器悪性腫瘍 化学療法 バイオ使用者 ステロイド経口投与 HIV
免疫不全患者 COPD 喘息 肺高血圧 代謝疾患 インスリン使用 持続ADL低下
カナダでオミクロン株の免疫不全患者の入院はそうでない患者の16倍リスクが高い
血液疾患があるとワクチン抗体があがらない
最終接種から1年たつとだいぶ重症化予防効果は低下する

じゃあどう考える?
重症化リスクがかなり高い  強く推奨 特にワクチン未接種と高度な免疫不全患者
      がそこそこ高い 推奨 高齢者や基礎疾患 症状改善だけでも価値がある
      高くない    入院死亡抑制というよりは症状改善が目的

*クスリが必要  単位薬価
パキロビット 1シート 19805円 3錠1日3回 5日間
ラゲブリオ  1カプセル 2357円 4錠1日2回 5日間
ゾコーバ―  1錠    7407円  初日3錠1日1回 2日目以降1錠 5日間  3割負担で18000円前後 一番安い
ゾコーバーはどの領域にも使える 最近
COVID-19の疫学
献血採血の検体用検体の残余血清を用いた新型コロナウイルスの抗体保有率実態調査において
2023年12月時点

N抗体保有率は56.3%であった。年齢別のN抗体保有率は10-19才で70%以上であったのに対し65歳以上では22%であった。70-79才 30% 60-69才45% 50-59才50%
現代沖縄での流行状況65歳以上↑↑
1000万人あたりの年間死亡率(2022年1月-7月データー)
70-79才 1951人↑
60-69才 439人
50-59才 213人  40-49才 61人 30-39才20人  20-29才 6人 10-19才4人

*重症化リスクを有する18才以上のCOVID-19患者167310名を対象にエンシトレルビルのCOVID-19重症化抑制効果を評価 約37%入院リスクが減少  オミクロン株で
ウイルス量を減らすことが重要 -以前の治験で4日目でー1.4log10copies/ml

直接比較でないがパキロビット・ラゲブリオより量を減らした
*新しい亜系統「KP.3」に置き換わり、新型コロナ急増中 
今、新しいタイプの亜系統「KP.3」への置き換わりが進み、東京、大阪などでの大都市圏、そして沖縄で大きな流行が始まっています。6月下旬には東京で毎週5万人、大阪で1万人 増えている状態に対して社会でどう対応するかも、緩和前と緩和後の今では考え方が変わっています。緩和後の方が、長期的な見通しも厳しくなっています。6月後半には、大阪では週合計で1万人を超えるぐらいになり、東京では週5万人を超えるぐらいになっています。今はほとんどの感染者が生産年齢人口で、子供たちは少なめ、高齢者が前の流行ぐらいに増えています。
高齢者はこれからまだ増えていくものと思われます。
増加率の数値を図の右に書きましたが、最新の数字は前週に比べて東京は+5%、大阪は+10%です。その前の週の+9%、+26%よりは若干スローダウンしていますが、これから夏休みに入って全国的な移動も増えるので、この後の動向は読みにくい。新しい亜系統「KP.3」への置き換わり 増加の背景には、このKP.3への置き換わりが関わっています。
これは東京都のゲノム解析結果の推移です。
これまでは黄緑とピンク、紫が1グループとして「JN.1」と書かれていました。ある時を境に、分解されてJN.1の子孫であるKP.3とかKP.2の分類が出てきた。今はKP.3という新しい亜系統がほとんどを占めています。これは過去に得た感染を防御する免疫を相当に回避することがわかっています。重症化予防の免疫がしっかりついていない人には肺炎も起こし得る変異です。
全国でも同様の置き換わりが起きているのですが、まだ完全な置き換えには至っていません。しばらくはKP.3が置き換わりながら今の流行を起こしていく状況で、ゲノム解析データに流行が止まる要素は見られません。まだまだ増えそうだなという印象です。
*オミクロン系統だが、全然違う性質のKP.3
JN.1の起源は、BA.2.86というオミクロン様の大きなシフト変異を見せたものです。縦軸はウイルスのSタンパクにおける変異を見ているのですが、縦軸の距離が遠いほど抗原性(免疫を規定する性質)が遠い関係になると考えられます。左下の青い塊がアルファ株やデルタ株です。
武漢で流行り始めた時から、アルファ株、デルタ株はほぼ連続的に変異していたわけですが、その後、オミクロン様イベントといって、ものすごく遠いところの変異に飛躍していきました。つまり、性質も大きく変わってそれまでに得た感染防御免疫は効きにくくなったのです。
黄緑でオミクロンのBA.1やBA.2のシフト変異(遠縁の変異)があって、BA.2.75に相当する変異(オレンジ部分)でまた大きなシフトがありました。さらに一番上のJN.1の起源に相当するBA.2.86のジャンプがあった。
つまりオミクロン様イベントが、ここまでに計3回起きているのです。余り皆さんには広く知られていませんが。今回はその子孫によって起きた流行です。
オミクロンが出てきた時は武漢株から遠い場所へ飛躍(シフト)しました。オミクロンBA.2の子孫がBA2.86ですが、2と2.86では30個以上の変異があってかなり違います。だからその子孫であるKP.3も、オミクロン株の亜系統とは言っても当初のBA.2やBA.4などといった亜系統とは抗原性がだいぶ違うウイルスであると思われます。だからこれまでの感染防御のための免疫がなかなか効かないのです。
働き盛りも増えている入院患者
入院患者に若い世代もそれなりに含まれていることです。右側に棒グラフのデータを数字で出しています。もちろん80代、70代が多いのですが、50〜60代の働き世代もこれまでの流行の比率と比べて結構多い。
元々基礎疾患があって、ワクチン接種も2回はしたけれど、その後アップデートしていない、というような人が入院しています。あるいは、今まで感染には気を付けていたけれど、予防接種で免疫をアップデートしていない状態で感染すると一定割合の人が重症化しているようです。これまでは70〜80代ばかりが入院患者の中では突出する傾向があったのですが、今回の流行では50〜60代が目立つのが気になります。新型コロナの社会に対するインパクトとしてはとても大きいものになる可能性があります。沖縄では救急搬送も過去最多に
【西浦博(にしうら・ひろし)】京都大学大学院医学研究科教授

 

2024-07-13 06:22:47

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Webレクチャー7月11日

がん防災チャンネル 押川勝太郎先生
線虫検査 N-NOSE(簡単だから忙しい人にこそ早く検査してください)
世界初 がんのリスク早期発見検査 広告は正しいのか・・・

今回の話 まとめ
線虫検査の広告データーが、実態とあまりにも剥離していることが日本がん検診、診断学総会で
報告しされたことをニュースピックスがスクープした
線虫検査でがん診断できがると思うのは非常に危険
薬機法に制約されず、広告戦略で、がん検診できると思い込まれている人が多い
医学は理論でなく、実地の結果をフィードバックして本当に意味をなすので、広告・スローガンには注意すべき

各社発表成績のあまりにも違う診断率が学会で発表されていた
6月24日、日本がん検診、診断学総会で3つの病院から、N-NOSEで高リスクと判断された患者の精密検査の結果が
発表された

N-NOSEで高リスクつまり陽性と判断された患者がPET検査を受けることが多い
がん細胞がブドウ糖を取り込みやすい性質を利用し他検査でにた放射性薬剤を体内に投与してから全身を撮影すると
がんのある部位が判別できることがある
*実際には完全でない:
PET にも弱点があり、空間分解能が悪いため、PET の画像だけでは異常が発見されても部位によっては「病気がどこにあるのか」ということがはっきりとわからない場合があります。このため、PET の画像を評価する際には必ずCT やMRI といった、空間分解能の高い画像と対比させて診断することが重要となります。

線虫検査陽性の人で本当にがんとしんだんされた人数
福岡和白PET画像クリニック  333人
西の京病院           28人
宮崎鶴田記念病院        14人  
   真のがん診断数 8人  線虫検査者の2%
記事によると感度は13%ぐらいで広告の数値をはるかに下回っている
しかも8人中2人はN-NOSEの判定対象の15種類のがんに含まれない甲状腺がんだった
甲状腺がんはかなりたちのよりがんで、超音波検査でも発見しやすいが、検診のメリットがない
検診に取り入れた韓国では、生存率向上よりも、検査による負担のほうが大きいと否定的な報告がなされている
がんと診断された10人の患者で尿のN-NOSEを受けたところ、10人を全員低リスク(陰性)の結果だった
宮崎鶴田記念病院 10人   
線虫検査陰性で安心している本当のがん患者が相当見逃されている実態があるのでは?

なぜ会社発表成績と実態成績がこんなに食い違うのか?
それは調査の母集団が違うから
調査対象集団が違えば、感度特異度は全然変わる

会社のWEBサイト
感度はどのくらいですか?
臨床研究では
がん患者をがんと判定する確率(感度)86.3%
健常者をがんでないと判定する確率(特異度) 90.8%

*日本がん容貌医学学会(2019年6月)日本人間ドック学会(2019年7月)日本がん検診・診断診断学会(2019年8月)で共同研究機関が発表
実際には調査対象者で左右される
*すいがんの腫瘍マーカー
     感受性  (すいがんを本当にひっかける確率)  特異度 (すいがんでない人を本当に陰性と判定する確率)   
CA19-9   6-9割                   6-10割
CEA     4-9割                  6-9割
DUPAN-2  5-8割                   7-8割
Sapn-1   8-9割                 6-8割

この数字には実は落とし穴がある
すいがん3269例と良性膵疾患1882例と診断のついている集団での報告に過ぎない
つまり健常人を対象に腫瘍マーカーから膵がんの診断を試みたわけでない
では健常人で腫瘍マーカーが高くて膵がんにたどりついた報告は?

スクリーニングでのCA19-9測定報告
CA19-9正常値を超えた無症状者における正答率はたった 0.04%(1万人に4人)
腹痛、体重減少や黄疸といった症状のある人でさえ0.5%(200人に1人)

線虫検査有用性の根拠あるか?
がんとわかっている患者の尿で精密度を証明しても、一般健常者(隠れたがん患者を含む)でのデーターは全くない
これは腫瘍マーカーが検診にほとんど役に立たないのと同じ構図では?

どうしてこんな商売が野放しにされるのか?
N-NOSEは薬機法に基づく承認をうけた医療機器でない
がんリスクが高いという判定でも、医療機関での精密検査は保険適応にならず、全額自己負担となる
逆に法律では規制できないので野放し状態

線虫検査のWebサイト
検査結果を受け取ったらどうしたらいいですか?
N-NOSEはこれまでの臨床研究をもとに検査時のがんリスクを評価するもので、がんを診断するものではありません
そのため、検査でがんのリスクが検出されなかった方でもがんに罹患していないとはいいきれませんし、検査でがんのリスクが高いと判定された方でも、必ずシもがんに罹患していることを示すものではありません
N-NOSEの検査結果だけに基づき判断することはお控えいただき、検査結果の解釈やその他の必要な検査にかんしては
ご自身の健康状態を踏まえ、専門医にご相談されることをお勧めします
本当は注意が必要なPET診断
今回は線虫検査陽性でどこにがんがあるかわからないため、全身検査のできるPET検査機関での精密検査をうける人が多かった。しかしPET検査で見逃されるがんは多数ある
PETは造影CTほど感度が高くないことも多く、塊を作らないがんにでは死因団率がおちる
例えば進行胃がんの4割ぐらいはPET陰性となる
*PET 検査で見つけにくいがん
小さいもの、薄いもの、密度が低いもの、およそ10mm以下のもの(スキルス胃がん、一部の乳がん、一部の皮膚がん)
悪性度が低いもの(甲状腺がん、多くの高分化がん)
生理的集積に隠れてしまうもの(胃がん、大腸がん、膀胱・尿路がん)
腫瘍の性質によるもの(原発性肝がん、前立腺がん、腎がん)
こんなケースが出ている
がん治療医の間では、戦中検査は全くあてにならないのが常識となっている
しかしこの戦中検査で低リスク判定を受けたから、検診の胃カメラを拒否する人もでてきているが、とんでもない勘違い
PET検査陰性でさえ、消化器がんは内視鏡検査でないと否定できない
こんな被害者が隠れている
線虫検査陽性でPET検査するもがんが見つからなず、お金を浪費、しかしがんがみちからないため、がんノイローゼになる
線虫検査陰性で、がんではないと思い込み、検診を受けずに早期発見のチャンスが失われる
がん症状があるのに、線虫検査陰性でやは受診がおくれ治癒不可能となる
今後さらなる被害者を予測する
科学的データーの解釈の難しさから、一般人には理解できず、いわゆる不安をあおるビジネスモデルとして知名度が上がってしまった。ネット社会では正しい情報よりも、不安と希望を募る情報の方が拡散しやすいため、今後も商売のえじきになる国民はすくなくないだろう。今回のスクープも、続くマスコミがなければ、単発で終わってしまう

2024-07-13 03:37:48

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WEB講演会  7月10日

BMIと遺伝子多型 双方を考慮した循環器疾患合併糖尿病患者の薬物治療戦略
日本医科大学付属病院 循環器内科 病院講師 久保田芳明先生

まとめ
1 2型糖尿病は、循環器疾患・腎疾患の主要な独立したリスク因子である
2 多くのエビデンス(CVOT)は欧米人を対象としており、アジア人にそのまま当てはまるかどうかは不確定な部分である
3 血糖降下薬を選択するにあたり、日本人・アジア人の遺伝子多型・BMIに沿った薬剤選択が必要
4 高齢化社会である本邦において、安全性、多面的作用を考慮した薬剤治療戦略を練る必要がある
5 SGLT2阻害剤はシックデイ時の休薬指導が重要
6 非肥満合併糖尿病患者において、体重にニュートラルな薬剤を選択することも一案である

 
心・腎代謝疾患は、相互に臓器・疾患への影響を及ぼし悪循環を招く
                  心筋障害     心臓  神経体液性因子の異常
               ↓ ↑               ↑  ↓
        心拍出量減少 酸化ストレス              心拍質量減少
        インスリン抵抗性                                           血流の減少
      膵臓
          高血糖                          ↓
                →   細小血管障害  腎臓  ↑血流の減少
               ← 血流の減少  
2型糖尿病は患者の約40%でCKDを合併
心不全患者の約30%が2型糖尿病を併発
心不全患者の約60%がCKD併発

2型糖尿病と心血管疾患を合併している患者では余命が11.2年短縮する
非糖尿病   
2型糖尿病                   -6年
2型糖尿病+早期慢性腎疾患       -9.1年
2型糖尿病+心筋梗塞(または脳卒中)  -11.2年
2型糖尿病は、心不全発症リスクを高め、アウトカム不良と関連する
n=9734   33% 心不全による入院の相対的リスクが高い
       46% 再入院の相対的リスクが高い

HbA1c 8%       糖尿病管理の個別化              6.5%
精神・社会・経済的検討事項                 
意欲的でない 指示不遵守                        意欲的、指示遵守
見解が狭い セルフケア能力が不十分                  博識  優れたセルフケア能力
支援システムが不十分                           包括的な支援システム
低血糖リスク  高い                            低い
患者の年令 75才                             40才
罹病期間     20年                          5年
血管合併症の既往 あり                          なし
              
心不全の有無
心不全に対する特定の薬剤または厳格な血糖コントロールの効果は十分に解明されていない
SGLT2阻害剤の大規模臨床試験で有意な効果が・・
早期から将来を見据え、血糖のみならず、心、腎、代謝関連を考慮した治療が重要

            心臓   収縮期血圧の低下 左室肥大の改善
膵臓       腎臓    
HbA1Cの改善        尿中アルブミンの減少
体重の減少          糸球体内圧の低下

ADA2022年標準治療では併存疾患または高リスクを有する2型糖尿病のあるかたに対して複数の治療選択肢がある
2型糖尿病およびASCVD/高リスク状態、慢性腎疾患、心不全を有する成人
HbA1Cの目標値またはメトホルミンの使用についてはベースラインのHbA1Cに関係なく個別に設定することを推奨する
    ↓
ASCVD/高リスク状態の患者     心不全を有する患者   CKDを有する患者
心血管    
ベネフィットが検証されている    この集団のベネフィット アルブミン尿あり              なし
GLP-1RA    SGLT2阻害剤   が検証 されている  改善の主要な証拠あり CVOTで低減のある GLP1RA

      いずれか一方         SGLT2阻害剤  SGLT2阻害剤    SGLT2阻害剤      または
                              または SGLT2が           SGLT2阻害剤
                               使用不可 の場合GLP-1RA 

米内科学会では 糖尿病GL 「DPP4阻害剤推奨しない」 
メトホルミンと生活習慣病の改善をおこなっても血糖コントロールが不十分な成人の2型糖尿病患者の全死亡率を減少する
ために DPP4阻害剤を追加することは推奨しない
日本人において 遺伝子多型   や   BMIで考える必要が
SGLT2阻害剤/GLP-1受容体作動薬
1日本人の心血管リスクは米国人よりも低いため、その分ベネフィットも小さい
2エビデンスの大半は、メトホルミンの上乗せ効果を示している
3長期的な効果・安全性が未確立である
4高価であり(特にPEF患者での)費用対効果は中程度〜低 
      
2型糖尿病の薬物療法アルゴリズム作成のコンセプト
1日本人・アジア人の2型糖尿病の病態にあった薬剤選択を行えること
2本邦における処方実態を反映したものであること
3考慮すべき併存疾患がある場合はadditional benefitsを期待した薬剤選択を可能とすること

インクレチンレスポンダー
 GLP-1によって誘導されるインスリン分泌を2倍以上にするR1310変異が、日本人集団では1/3存在する
 一方、欧米人ではほとんど認められない
 *R1310変異:GLP-1の131番目のアミノ酸がアルギニンからグルタミンに変わる変異

日本人特有の遺伝子座が特定されており、疫学的な差との関連がある可能性がある
日本人2型糖尿病 GWAS
  rs9394574   
 rs3765467
などインスリン分泌の関連する遺伝子が     欧米人ではこれらはない

アジア人におけるGLP-1RAの影響
アジア人 4195名 白人 37530名 アジア人において
GLP-1RAにおけるCVOTsやMACEの有意な有効性が示された
LEADER
SUSTAIN-6
EXSCEL
PIONEER試験などにおいて

心不全はフレイルに関連している
日本人高齢者のプレフレイル・フレイルが約5割を占める
心不全患者におけるObesity Paradoxを意識した治療戦略

EF別解析
HFrEF BMIと死亡率がU字カーブ現象
HFpEF BMIと死亡率が逆相関
HFmrEF 虚血患者でU字カーブ現象
    非虚血患者でJカーブ現象

日本医科大学付属病院 2015-2020年  心不全入院患者
    BMI 18.5-25 61.7%
      25-30   22%
      30-35   5.9%

BMIと全死亡は非線形曲線
SGLT2阻害剤による正常血糖ケトアシドーシス自験例
1-5例
59才女性 BMI24 eGFR18 DCM 胃腸炎を契機に
75才男性 BMI18    25 ICM 胃腸炎を契機に
68才男性  20    40 胃腸炎を契機に
83才男性   23    30 GLP1-RA投与後 食事量低下を契機に
78才男性   22    35  GLP1-RA投与後 食事量低下を契機に
52才男性    20   54  月末食事摂取せず

フレイル状態にかかわらずSGLT2阻害剤は心血管イベントに有効性を示す
DAPA-HF試験の対象患者における事後解析 平均BMI28

糖尿病の併存疾患と死因 SGLT2阻害剤の弊害
想定すべき副作用     
 尿路感染症               大血管糉・心不全 20.1%
 急性腎不全           睡眠障害      
糖尿病 細小血管障害 3.5%
 フレイル進行         悪性腫瘍 38.3%   
サルコペニア ・骨粗しょう症  感染症17%
正常血糖アシドーシス           認知症         NAFLD/NASH 3.3%
  ↓                               
 年令
 eGFR
 BMI(フレイル)

 認知症
Japanese Registry of acute Decompensated Heart Failure(JROADHF)
糖尿病合併HFpEF患者において、DPP4阻害剤の非使用と比べ使用群では
CVDによる死亡またはHFによる入院の複合リスクが有意に低下した

HFrEF  HFmrEF HFpEF
0.95   0.86  0.69 有意差あり

心肥大の影響がDPP4阻害剤によるHFpEF患者の転帰関与の一因?
DPP4阻害剤の立ち位置  私見
心血管イベント低下作用は証明されていない
心不全の影響は薬剤間で差がある
低血糖・体重増加は起こしにくい 血糖変動は改善
→罹病期間の長い糖尿病患者にも使用可能
 細血管障害の抑制が期待される薬剤
 非肥満高齢心不全合併糖尿病患者の選択肢

非肥満高齢心不全合併糖尿病患者への薬剤選択(私見)
 メトホルミン+DPP4阻害剤
    ↓
   腎機能障害
   造影剤使用
   Obesity Paradox・・
    ↓
  イメグリミン+DPP4阻害剤

 

2024-07-11 05:52:01

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コーヒーブレイク7月9日

推しのいる人生が幸せである予防医学的な根拠 推しは人生にウェルビーイングをくれる存在だ
石川 善樹予防医学研究者 吉田 尚記ニッポン放送アナウンサー

一部のみ列挙
「自分の価値」を示さなくていい
今は、「何をするか、何者になるのか」が過剰に求められる時代ともいえます。
子どもの頃から「将来は何になる」とずっと聞かれ続け、大人になると「あなたは何をしているのか」と問われ続ける
そんなしんどさを、多くの人が無意識のうちに感じているのではないでしょうか

けれども、「推し」ができれば、そこに向き合っている間は自らの価値を行動で示す必要がなくなります
何も持たない素の自分でいていいと思える

ゼロの状態で心をほどいていられる。この心境は非常にウェルビーイングといえるでしょう。その対象がスポーツチームの人もいれば、特定のブランドになる人もいるでしょう 応援するチームが連敗続きでも、ずっと変わらずに熱狂的なファンであり続ける
一方で、アイドルの「推し」を持つ人が多いのは、「歌」と「踊り」という身体感覚に基づくウェルビーイングの原型をアイドルのパフォーマンスが有しているから、という理由も考えられます
ある部族が外から来た人を受け入れる際に、歌って踊る儀式を行うことは世界中に共通して見られる傾向です。言語が通じなくても、歌って踊る姿を相手に見せることは、「あなたに敵意はない」という姿勢の表明になります
また、
人間の脳は踊っている人の姿を見ているだけでもセロトニンやドーパミン、エンドルフィンなどの幸せホルモンが分泌されることが科学的に確認されています
加えて、動きが揃ったダンスパフォーマンスは、見る側の脳に快感をもたらします。また、歌う側としても歌っている最中は脳内の二酸化炭素濃度が高まるため、幸せホルモンがドバドバと分泌されます。そう考えるとアイドルのライブに参加してそのパフォーマンスを見ることは、ウェルビーイングの究極形のような時間ともいえるでしょう。
このように、「推す」という行為はあらゆる面で人生に多大なウェルビーイングをもたらしてくれるのです

能力が足りなくても「替えの利かない」存在
いつからか日本では、ソロアイドルよりもグループアイドルのほうが圧倒的に支持されるようになりました。その要因はすでにさまざまなところで分析されていますが、ウェルビーイングの見地からも、グループアイドル人気を語ることはできます。
ソロアイドルは一人である以上、アイドルとして存在し続けるために「する」こと、つまり歌唱力やダンスなどのアーティストとしてのスキルを磨いて武器として身につけていかなければなりません。つまり、ひたすら上を目指すしかない。
一方、グループアイドルは発進段階で、とにかく「一緒にいる」ことがほぼ強制的に求められます。「いる」から始まる関係性は、必然的にドラマが起こりやすい。そこには何が起きるかわからないサプライズの予感が満ちています。個々のパフォーマンスよりも、集団の関係性に期待と関心が集まるのです。グループアイドルと同じく、バンドもまたメンバーそれぞれの関係性というストーリーへの期待と憧れがファンの心を強く惹きつけます。
第一級の腕前と才能を持つスタジオミュージシャンが結集したからといって、人気バンドにはなれません。完成度の高いドゥーイングな人たちを集めても、その腕前に感心はしても、感動までは生まれないのです。
何かを「する」ために集まると、私たちはすぐに「あいつはいつまで経っても使えない」「最近入社してきたあの人は意外と使える」という見方で相手をジャッジしてしまいがちです。けれども「いる」から始まったメンバーであれば、その人の替えが利かないことが何よりも大事なのであって、演奏の腕はさして重要ではありません。その人として存在してくれたらそれでいい。ファンはきっとそんな思いでステージを見るはずです。
これは芸人さんの世界でも同じでしょう。吉本新喜劇のベテラン芸人さんたちの中には、いつ登場しても同じことしかしない。けれどもいるだけで存在感があるし、お客に喜ばれる。そういった域に達している芸人さんは少なくありません。噺家も同様。年老いて声が聞き取りにくくなっても、芸がグダグダになっても、それでも愛され、記憶に残るのです。
愚者を責めない寛容さ
日本のフィクションでは昔から、許しと寛容が繰り返し描かれてきました。
落語で間抜けなことをする役回りの与太郎は、どれだけ周囲に迷惑をかけ、騒動を引き起こしても「しょうがねえなあ」とすぐに許されるのが常です。愚者を責めない文化・風土は、かつての日本には確かにあったのでしょう。
落語も一種の日本昔話ですが、長く愛されてきた噺はどれも「寛容」を説く物語が多い。能力が低い人間って、ともすれば集団生活においては排除されてしまいますよね。「迷惑をかけるな」と疎まれがちですが、落語の世界では能力が低いからといって酷い目に遭ったり、糾弾されたりするような展開はあまり見当たらない。寛容と許しの世界だな、としみじみ思います。(吉田氏)
愚かな行為をした人をさげすみ、疎み、排除する。そうすることで一時的な安堵を得る人も多いでしょう。けれどもその先には殺伐とした世界しかありません。能力で人を見る行為は何をもたらすのか
努力をすれば報われる。努力は必ず実を結び、幸せな人生を約束してくれる。かつて私たちはそれが正しいことだと教わってきました。

けれども近年、アメリカを中心に他人を能力でジャッジすることへの批判が出始めています。
ハーバード大学のマイケル・サンデル教授も、著書 実力も運のうち 能力主義は正義か?(早川書房)で能力主義に疑問を投げかけています。そして有能か無能かというものさしで他者をジャッジする風潮が行きすぎると、社会に分断が生み出されます。同時に、この路線を突き進むほどに、ウェルビーイングが遠ざかっていくことも間違いありません
この説を体現しているユニークな国内企業があります。
家電量販店のケーズデンキは、競争激化が続く業界で「がんばらない経営」という方針を打ち出しました。残業なし、ノルマなし、無理をしない。こうした戦略によってどんな変化が起きたのかというと、販売員がのびのびと丁寧に、本音で接客できるようになったのです。
ノルマがないから焦らなくていい。商品のいいところも悪いところもフラットに本音でお客さんに伝えられる。この方針が大当たりしました。丁寧な接客によって高額商品の売上が伸び、コロナ禍にもかかわらず2021年3月期の連結決算は過去最高益を記録します。ではこのまま右肩上がりを目指すかというと、その方向へは行かない。なぜなら「がんばらない」ことを継続するからだ、と同社は宣言しています。競争が厳しい時代だからこそ、「あるがままでやっていく」ことを大切にする。苛烈な競争が繰り広げられる外資系企業とケーズデンキであれば、おそらく後者の社員のほうがよりウェルビーイングな人生を送っているのではないでしょうか

推しで毎日が輝く 報酬系ホルモンドーパミンとは?  日経クロスウーマン
「愛でるキモチ」番外編 誰かに夢中になるとき、脳内では何が起こっている?
大好きな「推し」がいる人たちに共通するのは、表情が生き生きとしていて、推しから受け取ったエネルギーが仕事への原動力になっていたり、物事に対する考え方が前向きだったりすること。「好き」は私たちにポジティブなパワーを与える…そこにはどうやら科学的根拠があるようです。というわけで今回は番外編。『日経ヘルス』の記事から、誰かに夢中になってワクワク、ドキドキするときに、脳内では何が起こっているのかを紹介します。
何かを達成したときに、脳内では「ごほうびホルモン」が放出
アイドルや俳優のファンクラブに入って追いかける。夢中になって何かをコレクションする。好きな人に見てもらいたいと、ダイエットやおしゃれの研究に励む。フェイスブックにハマって、「いいね!」欲しさに、常にネタ探しのアンテナを立てる──。そんな「物事にハマッた」「夢中になった」という経験が誰でも一度はあるのでは  「このように、物事にハマッたり、状況をより良くしようという原動力になるのがドーパミン」と説明するのは、(脳科学者で京都大学名誉教授の久保田競先生)
ドーパミンとは、脳の中で分泌される神経伝達物質で、“報酬系ホルモン”とも言われる。
頑張って結果を出したときの達成感や満足感をもたらす物質だ。頑張る内容は、表現を工夫していいメールを書こうとか、ひと手間かけておいしいご飯を作ろうといった、ごく日常的なことで構わない。期待どおりの結果でも分泌されるが、期待以上の結果が出たときのほうが分泌量は上回る。「ドーパミンが出て快感が広がると、その喜びを求めて、新たな行動につながっていく。つまり、ドーパミンはやる気を巡らせ、前向きな好循環を生むガソリンとしても働いている
目標に向かって行動し、目標を達成するとドーパミンが出て、それでまたやる気が出て、新たな目標につながる、という良いサイクルが出来上がるわけだ。しかも、ドーパミンは、分泌した回数が多いほどよく出るようになる
このドーパミンが、ますます競争が激化する現代社会を生き残るカギになる、という見方もできるとか。どんな仕組みになっているのか、さらに詳しく解説しよう。
ドーパミンは、自分も周囲もハッピーにする
ドーパミンは、やる気や行動力の源となるだけではなく、「表情美人や、好感度アップにもつながる」というのは、心療内科医で、ひめのともみクリニック院長の姫野友美先生

「ドーパミンがたくさん分泌されるのは、脳がいい状態にあるということ。目の輝きが増して、自然と笑みが出るようになり、その生き生きとした印象が、他の人に好印象を与えるので人間関係も好転する。すると物事もうまく回るようになり、自分自身も周りの人もみんなハッピーに。そうなると自己肯定感が高まり、自信や充実感が増すため、さらにドーパミンの分泌が促進される」
どんなに美人でも、眉間にシワが寄っていたり、疲れた印象を与えたりするようなら、誘いの声は減ってしまいかねない。「高齢になっても、はつらつとしていて、人にいい印象を与えられる人は、ドーパミンが出ている」
ポジティブな生き方に欠かせないドーパミンだが、常に出続けているわけではないし、その必要もない。
「例えば、好きな人を追いかけている間や、おつき合いが始まって間もない頃は、ドーパミンの作用によって高揚感が続くが、つき合いが長くなったり結婚したりすると、“やすらぎホルモン”のセロトニンの働きにより、穏やかな気持ちになる。このときはドーパミンとはまた別の幸せ感覚で、これも大切」
もし、こういった変化の波がなく、ドーパミンが出続けたとしたら、疲れ果ててしまうからだ

とはいえ、ドーパミンを出せる方法を知っておくことも、女性にとっては大切だ。久保田さんによれば、「ドーパミンの分泌は、女性ホルモンのエストロゲンにサポートされている。閉経でエストロゲン量が減少すると、ドーパミン分泌も減少する」。そうなると、やる気が出にくく行動力も落ちてしまう。今のうちから、ドーパミンを出すコツを身につけておこう。
ドーパミンは追いかける原動力 恋が実ればセロトニンが増える
ドーパミンで表情美人になれば、人間関係も良くなる?!

ドーパミンは、目標を持って行動したことの結果に対するごほうびとして分泌されるが、行動やごほうびから始めてもサイクルが回り出すことがある。どうもやる気が湧かないという人は、まず、「おいしいものを食べる」「ほめられる」といったごほうびから始めてみては?
楽しい「ごほうび」が、ドーパミンサイクルを回す
「ドーパミンは、行動を工夫したり、普段とは異なる刺激を受けたりすることで分泌量が増える」。つまり、マンネリな生活や、行動のワンパターン化を避けることが大事というわけだ。
「朝食は毎日同じ内容という人も多いと思うが、たまにメニューを変えることがドーパミンの分泌を促すきっかけになる。ランニングや散歩も、いつもと違うコースを選んでみるなど、何か一工夫するといい」
分泌を促すきっかけは、必ずしも大きな刺激である必要はない。もっとも、どんなに刺激的なことでも、毎日同じように繰り返していたらダメ。刺激を刺激として受け止める感受性が鈍って、ドーパミンが分泌されにくくなるからだ。「毎日が日曜日だと、日曜日が楽しみでなくなるのと一緒」と姫野さん。「ただし、女性の場合、メイクやオシャレなど、ちょっとだけ自分の“外側”を変えることでもドーパミンは出る」と話す。
ライブを見に行ったり、おいしいものを食べたりするなど「楽しい」「うれしい」という「ごほうび」に相当することを体験するのもいい。
その体験で出たドーパミンが「また楽しいことを体験したい」というやる気スイッチを入れ、ドーパミンサイクルがうまく回りだすからだ。
植物を育てたり、ペットを飼ったりすることでスイッチが入る人もいる。「自分が世話をしてあげなかったらダメだと思うことが頑張る目標になり、行動につながる」
ただし、人からいいと勧められた方法が、自分に合うとは限らない。自分なりにやる気のきっかけになることを探したい。
「ドーパミンを出すためには、材料となるたんぱく質をしっかりとっておくこと。また、脳をきちんと休ませるため、きちんと睡眠をとることも大切」
恋愛する以外にもこんなに! ドーパミンを出す方法
【ライブに行く】
好きなアーティストのライブに行くのはごほうび。興奮すればするほど「また行こう」と前向きに頑張れる。
【メイクする】
女性は外見を整えるとやる気のスイッチが入りやすい。毎日同じメイクではなく、シーンや季節ごとにメイクを変えるとなおいい。
【一人カラオケでシャウトする】
「大声で歌うだけでもいいが、上手に歌おうとすることがドーパミン分泌につながる」と久保田さん。上達すればそのうれしさでさらに分泌量アップ!
【チョコを食べる】
「チョコレートに含まれるカカオはドーパミン分泌を促す」と久保田さん。やる気と前向きさがアップするとか。
【この企画を成功させてやろうと思う】
絶対成功させよう、と思うことで「やる気」が生まれ、行動の原動力に。成功はさらなるやる気につながる。
【肉を食べる】
ドーパミンの原料となるのはたんぱく質。「オススメは肉を食べること」と姫野さん。肉食女子は恋愛上手が多いとか。
こんなことも大事!
バランスのいい食事   睡眠をしっかりとる 規則正しい生活をする エクササイズをする

 

2024-07-10 07:13:06

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WEB講演会7月8日

糖尿病関連腎臓病(DKD)における2型糖尿病の管理 大阪医科薬科大学腎臓内科教授 美馬晶先生  
一部抜粋
まとめ
1糖尿病の治療強化を早期に開始することで目標HbA1Cの達成度が高くなるだけでなく、糖尿病性腎症の寛解
   が得られる可能性があった
2ビルダグリプチンとメトホルミンを併用したVERIFY試験は糖尿病治療における早期併用療法の有効性を示し
  ていることから、糖尿病性腎症の寛解をもたらすCombination therapyになる可能性がある
劣化ミトコンドリアはマイとファジーにより取り除かれるがマイトファジーは糖尿病状態により抑制される
メトホルミンはマイトファジーを回復する可能性がある
腎機能低下による腸内細菌叢の変化(腸内悪玉菌増加)による尿毒素上昇し腎臓への負担増加が考えられ、
  メトホルミンによって腸内細菌が変化(善玉菌↑)しブドウ糖負荷試験改善(腸管からのグルコース排泄亢進)や腎臓への負 
  担の改善が示唆された

糖尿病性腎症の進展、増悪に腎インスリンシグナルの低下が関与するが、DPP4阻害剤は腎インスリンシグナ
   ルを回復させる可能性がある

CKDの中でも特に糖尿病性腎症が重要である(透析導入患者H27年 43.7%慢性糸球体腎炎16.9% 腎硬化症14.2%)
糖尿病合併症であるESRDは減っていない(米国報告2010年)

1990年より
AMI 67.8%減 Stroke 52.7%減 下肢切断 51.4%減 血糖悪化による死亡 64.4%減もESRDは28.3%減にとどまる

各ステージの移行率、死亡率
UKPDS                          
腎症なし                →  1.4%/年  死亡
↓2.0%/年
微量アルブミン尿            →  3.0%/年  死亡 
↓2.8%/年
顕性アルブミン尿            →  4.6%/年  死亡
↓2.3%/年
血清クレアチニンの上昇         →  19.2%/年  死亡

治療強化の開始時期の違いが目標HbA1C達成までの期間に及ぼす影響(海外データー)
      >7%集団(1168人)                   >7.5%(629人)    >8%(429人) 
            早期治療強化(725)治療強化(443) 
            未達成率累積確率5年 20%   vs  38%  20% vs 38%     20% vs 20%

糖尿病性腎臓病(DKD)
典型的な糖尿病性糸球体病変+虚血性変化+間質線維化中心(糖尿病性糸球体病変少ない)
           DKDはこれらが混在?

糖尿病性腎症remissionのエビデンス
1型糖尿病(<5%) 2型糖尿病(>95%)
   正常アルブミン尿(CKD 0)
      ↓ ↑ 約50%戻る
   微量アルブミン尿(CKD1)
      ↓ 約30%戻る
        ↑
   顕性腎症(持続性蛋白尿)CKD1-4
        ↓↑✕
   末期腎不全(透析・移植)CKD5 

アルブミン尿測定の現状 JDDM10
日本人2型糖尿病14919名
測定あり 8897名   → Stage1 58% Stage 32% Stage3 7%
測定なし 5947名

全体の約40%の2型糖尿病症例に尿アルブミン測定が行われていなかった
治療指針
生活習慣改善  適性体重の維持(BMI<25) 禁煙 過度なアルコール飲酒さける 適切な運動
血糖管理    HbA1C7.0%未満(低血糖をさける)第4-5期は他の指標を用いる
血圧管理  RAS系阻害薬第一選択薬130/80未満 効果不十分の場合 Ca拮抗剤、利尿剤
脂質管理  LDL<120 冠動脈疾患あり<100 TG<150 HDL-C ≧40
エネルギー 1-3期 25-30kcal/kg/日  4-5期 25-35/ 30-35
食塩制限  高血圧合併 6g/日未満      6g/日未満
蛋白制限  過剰な蛋白摂取さける 3期0.8-1g/kg/日    4期0.6-0.8    5期 0.9-1.2
血糖コントロールにより腎組織が改善
血糖コントロールの重要性 DCCT
Microalbuminuria 39%リスクリダクション
Albuminuria   54% リスクリダクション
血糖管理によるESRDリスク軽減
ADVANCE試験 5年経過ESRD発症率
標準血糖管理群 vs 厳格血糖管理群
35%          10%

2型糖尿病の薬物治療
推奨 メトフォルミンは2型糖尿病治療における第一選択薬であるA
           アテローム性動脈硬化性心血管疾患や高リスクの指標があるまたは腎疾患や心不全合併する2型糖尿病治療では、
           SGLT2阻害剤、GLP-1受容体作動薬をがA1に

メトホルミンの主な作用機序
1糖新生抑制
2インスリン抵抗性の改善
3糖吸収抑制

乳酸アシドーシスと全死亡ハザード比 メトホルミン投与量中央値1100-1700ml/日
eGFR45-59では乳酸アシドーシス/重症感染症および全死亡のリスクを低下させた
またeGFR45-59ではこれらのリスクを増大させないことが示された
中等度腎機能障害に関する有用性 メタ解析 全死亡ハザード比が36%低下した

悪玉菌による腎不全進行メカニズム  悪循環
腎機能低下による腸内細菌叢の変化→腸内悪玉菌による尿毒素上昇→腎臓への負担増加
CKDモデルラットでの実験
ラクツロースにより腸内細菌改善で腎機能も改善
プレバイオテイックスと腸内フローラ
Actinobacteria菌 ↑ Lentisphaerae ↓ Proteobacteria ↓
メトフォルミンによって腸内細菌が変化(善玉菌↑)→ブドウ糖負荷試験改善 (マウス)
                                        腸管からのグルコース排泄亢進

VERFY試験
ビルダグリプチン+メトフォルミン vs プラセボ+メトフォルミン
61.9カ月                 36.1カ月
この結果(より早期の治療強化はいくつかの利点があるため)よりADAで早期治療強化が推奨された
糸球体内のIRS-1は糖尿病状態で低下する

糸球体内のインスリンシグナルの障害により組織障害が起こるがDPP4阻害剤(リナグリプチン)投与で改善
    (IRS-1発現亢進を介して)

DPP4阻害剤のポトサイドへの影響
培養ポトサイド 糖尿病でアポトーシス↑がDPP4阻害剤添加でアポトーシスが軽減する
DPP4阻害剤のNrf2への影響
Nrf2:抗酸化ストレス
Nrf2ノックアウトマウスでは糸球体硬化が亢進する
DPP4阻害剤がNrf2を上昇させ改善する

糖尿病は炎症、酸化ストレスを増加する(STZマウス糸球体)
インスリン抵抗性により炎症が増加 インスリン抵抗性とアルブミン尿↑
ビルダグリプチンのMAGEの改善は酸化ストレスは改善する(海外データー)

近位尿細管におけるミトコンドリア
糖尿病により尿細管ミトコンドリア障害が・・マイファジーが低下することにより
ミトコンドリアダイナミクス
ミトコンドリア → DKD ミトコンドリア劣化 ダメージ 切り離され消化される
          正常 →リサイクルされる マイトファジー

糖尿病は腎マイトファジーを抑制する
メトホルミンはミトコンドリアへの影響
プラセボVSボグリボースvsメトホルミン
障害されたミトコンドリアがメトホルミンで改善
メトホルミンのマイトファジーへを改善する

 

2024-07-09 02:47:17

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7月7日 コロナじわり増加

夏を迎え、新型コロナウイルス感染症COVID-19)が全国的に再び拡大している。エムスリーが保有する医療リアルワールドデータベースであるJAMDAS(日本臨床実態調査)のデータでは、7月4日時点の推計患者数が全国で5万人を超えた。特に、九州・沖縄では約1万4000人に達し、2024年2月のピークを上回っている。
新型コロナ推計患者数
     7月4日現在   今週平均(6/28-7/4)全週平均(6/21-27) 今週前週比
                                  増減数 増減比

全国      54608      47663    38007      9656  125.4%

北海道・東北  3098      2450     2058      491   124.1%
関東      18157      17068    14867      2207  114.7%
東京      6427      6020     5558      483   108.7%
中部      8248       6600    4993       1682   125.4%
近畿    
  7343       5981    4484       1526   133.3%
中国・四国   3385       2940    2381       568   123.5%
九州・沖縄   
14328      11789    8725       3182   135.8%
JAMDASに基づくCOVID-19の地域別の推計患者数(2024年7月4日現在。7日間の移動平均に基づく1日当たりの推計患者数)※関東には東京の人数も含む JAMDASによる推計患者数は、第10波と言われる2024年1月上旬に5万人を超え、2月のピーク時には約9万9000人に達した。その後、推計患者数は減少したものの、6月以降じわりと増加。7月に入り増加ペースが上がっている。例年、お盆前後に感染のピークを迎えており、今夏もさらなる増加が予想される。JAMDASに基づくCOVID-19の全国の推計患者数(2024年7月4日現在。赤字に公表値は、COVID-19が感染症法上の5類に移行する2023年5月8日前まで、厚生労働省が公表していたデータ)特に九州・沖縄で増加が目立っており、直近1週間で35.8%増加。7月4日時点で約1万4000人と、2024年2月のピーク(約1万3000人)や2023年の同時期(約1万人)と比べても多い。JAMDASに基づくCOVID-19の九州・沖縄の推計患者数(2024年7月4日現在。赤字に公表値は、COVID-19が感染症法上の5類に移行する2023年5月8日前まで、厚生労働省が公表していたデータ)
大川の天満橋~天神橋周辺で、七夕の夜に人々の願いを託した光の球「いのり星」を放流し「天の川」を再現するイベントへ京阪モール屋上から大勢の群衆を避けて眺めて終了  今年はいいことがありますように・願いを込めて

2024-07-07 23:15:21

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第53回糖尿病臨床検討会 7月6日

第53回糖尿病臨床検討会を聴きにTKP心斎橋駅前カンファレンスセンターへ行きました 
特別講演は、
1型糖尿病診療のわざとこと 徳島大学先端酵素学研究所 糖尿病臨床研究開発センター センター長・教授 松久宗英先生


久々に大阪に来られているので挨拶(情熱をもらいに(ご指導戴く))もかねて聴きに行きました
徳島県が、糖尿病死亡率の国内ワーストワンが、1993年から頻回に続いるため、徳島大学が、重大な健康課題に対し、2010年に糖尿病臨床・研究開発センターを設立(糖尿病の予防、重症化の阻止、そして健康寿命の延伸をめざした研究と診療、そして人材育成の目的)。その役割を担ううってつけの人物として大阪大学から徳島に行かれて早15年・・2014年より現センター長になられ、糖尿病研究・糖尿病臨床研究・大学と近隣医療機関と医療連携に尽力を尽くされてきおられるので、発表にも重みが・・・いつもながら医療研究や医師ならび患者さんへの教育に対する情熱の強さ・・医療に対する真摯でひたむきな姿勢に頭が下がります。
一部のみ列挙
糖尿病を診るに優れた医師とは・・・熊本大学名誉教授 七里先生の言葉
1型糖尿病のインスリン治療のエキスパートであること(兵庫医大名誉教授の難波先生も同様のことを)
*七里元亮先生は大阪大学第一内科糖尿病研究室の大先輩・今、日本にあるベッドサイド型の人工膵臓は、七里先生の研究が大きく貢献しており、世界でも一種類だけの人工膵臓。糖尿病の合併症防止に厳格な血糖管理が有効である、ということを証明した熊本スタディという研究も有名
徳島県の1型糖尿病診療の歩み
2011年 成人1型糖尿病患者の会 AWA DM.com設立
2014年 第13回全国ヤングDMカンファin 徳島 開催
先進糖尿病治療研究会同時開催
2017年 ランチーム  Team Diabetes Tokushima
   糖尿病専門医数 25名→44名
   CGM使用数(人口当たり) 日本2位(1位は岡山県)
   インスリンポンプ使用施設数 四国1位

―先生は「寝る前に明日起きれるかって考えたことがありますか」ある1型糖尿病患者さんの重い言葉―
1型糖尿病は低血糖が重症化する病態
自己免疫応答→ 膵β細胞障害→インスリン枯渇→糖尿病性ケトアシドーシス
                   ↓     ↓
             
グルカゴン過剰分泌   皮下投与インスリン
 ソマトスタチン分泌低下障害   ↓
              ↓          ↓       ↓
            
低血糖時のグルカゴン応答の減弱   低血糖時に交感神経応答減弱
               ↓ ↑ HAAF       ↑ 
     ↑→      低血糖時の反復→ 重症低血糖

インスリン誤投与
接種糖質量の低下
運動・睡眠・高齢化
(自律)神経障害
アルコール多飲

*糖尿病における低血糖に関連した自律神経障害(HAAF)
HAAF(Hypoglycemia-Associated Autonomic Failure in Diabetes)主にエピネフリンの反応を問題にしているので、低血糖自動調節機能障害。低血糖防御反応(グルカゴン反応不足によるエピネフリン反応の減少による)や低血糖無自覚(自律神経・神経症状反応の減少による)
*経門脈インスリンは低血糖時のインスリン拮抗ホルモンの応答を改善する
STZ糖尿病ラット 無治療 皮下インスリン治療 門脈内インスリン治療
門脈内インスリン投与のみグルカゴン反応が正常におこる
*肝臓のグリコーゲン量減少はグルカゴン・エピネフリン反応を障害する
肝臓のグリコーゲン量が低血糖時の司令塔 この効果は迷走神経を遮断すると起こらない
自律神経が関与する

夜間低血糖は徐脈、QTc延長、T波平低化を引き起こす
副交感神経活性亢進が心拍数上昇を障害させ、QT延長や虚血を助長する
1型糖尿病の治療法         SMBG・CGM      Carbo-Counting
    強化インスリン治療(MIT)          基礎(糖質の一定化)
        ↓                     ↓応用
    インスリンポンプ(CSII)
            ↓   AID
   血糖の不安定性・無自覚性低血糖・重症合併症
       ↓      ↓      ↓末期腎不全での生命予後の改善
    膵島移植    膵島移植PTA  腎移植
    (ITA)     膵腎同時移植 (SPK)
            腎移植後膵移植(PAK)
         腎移植後膵島移植(IAK)

1型糖尿病の治療
 黒田先生(自身1型糖尿病) 1型糖尿病治療のカリスマ 脳内膵移植 自分の脳で考えて治療
これをアルゴリズム化へ
*日本人の1型糖尿病の基礎インスリン量は強化インスリン療法の約30%である
67名でのデーターから
基礎インスリンは24%±9.8% 個々で幅がある
その理由として BMIが低い人はインスリン量少なくなりBMI高い人は多くなる
        年齢が高くなるとインスリン量少なくなる

Insulin dosing guidelines
    Time to reconsider
パラメーター    従来の考え方    得られた結果  我々の提唱 得られた結果
基礎インスリン
基礎インスリン量 総インスリン量(TDD)  ~25.5U  
 30%TDD     ~16単位
(U/day)    の50% 0.35×BW(kg)         0.2×BW(kg)
追加インスリン 
         
糖質インスリン比  450-500÷       ~9.5    
 350/TDD     ~6.5単位
(CIR;g/U)    総インスリン量            100/TBD  
インスリン効果値
(ISF:mg/dl/U)   1700~2000/TDD  ~37単位     1700/TDD      ~29

Clin Diab Rep 2016                  (CIR×4.5)
膵島移植、その先の再生医療の普及に向けて
2024年 6月  
専門医の努力にかかわらず血糖管理困難
重症低血糖の既往、CGMデーター(14-10日間)無自覚性低血糖の存在
年令 20-75才
インスリン依存状態  空腹時CPR 0.3ng/ml eGFR30以上 

腎移植後への積極的な適応
*重症低血糖の高リスクの縛りはとれた 既往のみで
「膵β細胞傷害」をはじめとする臓器障害の検討
種保存的、臓器特徴的な遺伝子のエピジェネティック修飾に基づき、循環血中DNAから臓器障害を検知する研究開発。糖尿病に特徴的な膵β細胞傷害を早期に見つけることにより、1型糖尿病の早期診断や、膵・膵島移植時のグラフト障害の早期診断を可能とし、適切な治療介入の道を・・
膵β細胞由来の遊離DNA
1型糖尿病患者において膵β細胞傷害を非侵襲的にモニタリングすることは病態把握に有用であり,将来的に は近親者に1型糖尿病をもつ者や膵島関連自己抗体陽性者など高リスク者に対して発症をスクリーニングし病態 進展阻止治療の導入のタイミングを図るのにも役立つ可能性が考えられる。また,膵臓あるいは膵島移植において,移植組織に対する拒絶反応などの傷害を定量評価することが可能となるかもしれない。 遊離 DNA 中の膵β細胞特異的インスリン遺伝子の脱メチル化を定量することにより膵β細胞傷害を定量するアッセイは,2011年に初めて報告されて以来,ddPCR や NGS などを用いていくつかの研究グループが報告している。アッセイ間で,最適化された血液サンプルの種 類量や収集方法,使用される遊離 DNA 抽出技術,標的 CpG 部位の違いがあることなどにより,測定結果に はばらつきがある。膵島移植後に高コピー数の脱メチ ル化インスリン遺伝子 DNA が検出されることは多くの アッセイで共通して見られる結果であるが,1型糖尿病患者を対象とした研究では,発症直後の患者や高リスク者で健常成人と比べて高値であったとする報 告がある一方で,罹病期間の比較的長い患者にお いては健常成人と差がなかったとする報告もある。ま た,2型糖尿病においても,その発症に膵β細胞傷害の 関与が考えられているが,インスリン遺伝子転写開始点 より69塩基上流の CpG 脱メチル化を ddPCR を用いて 検討した研究では,成人2型糖尿病患者の脱メチル化イ ンスリン遺伝子 DNA コピー数は,健常者と比較し有意 差がなかったと報告されている19)。 我々は,バイサルファイト処理と ARMS PCR 法を組 み合わせた膵β細胞由来インスリン遺伝子 DNA の新規 検出法を開発し,1型糖尿病患者及び健常成人に適用して,いずれも約30%の症例で検出し得た。健常成人の結果から,本法は生理的レベルの膵β細胞のターンオー バーを捉える感度を有する可能性が示唆された。感度・特異度の高い NGS を用いた既報でも,健常成人において約30%で20コピー/mL 程度までの脱メチル化イン スリン遺伝子 DNA を検出しており,我々の結果はこれ に類似していた。非糖尿病者において脱メチル化インスリン遺伝子 DNA コピー数が高値となる背景には,若年であることや肥満による影響が考えられるほか,糖尿病の前段階であることを反映している可能性も考えられ,今後対象者を増やし縦断的に解析していく必要がある。発症後の1型糖尿病においては,残存膵β細胞量が ごく僅かであるため陰性者が多かったが,罹病期間の短い一部の症例では,残存膵β細胞に緩徐な破壊が続いていることが示唆され,本法にて1型糖尿病の病態を把握できる可能性が示された。
まとめ
糖尿病のエキスパートは1型糖尿病治療を極めた医療者である
1型糖尿病治療でのインスリン治療のコツは、総インスリン量に基づき定めた基礎インスリン、糖質/インスリン比、インスリン効果値から最適なインスリン量を決定することにある
門脈内分泌インスリンの途絶が低血糖時のインスリン拮抗応答を障害し低血糖症状の減弱から重症化につながると考えられる
無自覚性低血糖へは教育が有効があるが、困難な症例には膵島移植や近未来は再生医療が適応となる
めざましい進歩をとげる先進糖尿病治療により、重症低血糖予防に少し光明が見えてきた
テクノロジーが糖尿病専門医を凌駕したあと、我々が進む道は?

先生のまだ先をみつづけている情熱に圧倒され・・ 
「他人と比較することはおろかな考えである」という昔の偉い人の言葉を言い生かせ、自分の能力の範囲できる事を患者さんに還元し・小さな仕事・診療を粛々と行うことを誓い・・暑い御堂筋をとぼとぼ本町まであるき頭をリセットし帰路へ

 

2024-07-07 07:53:21

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コーヒーブレイク7月5日

亜鉛の測定が推奨される症状・タイミングは? (ケアネット2024/07/04  土井 舞子)

近年、健康維持に重要な栄養素として注目を浴びる亜鉛。小児の発育や味覚異常に影響することはよく知られているが、ここ数十年で国内外の研究報告からさまざまな生理作用に関与していることが明らかになっている。
先般、国内レセプトデータを解析して日本人の亜鉛不足者の特徴を発表した横川 博英氏(順天堂大学医学部総合診療科学講座 先任准教授)が「一般集団・患者群の血清亜鉛濃度の実際と低亜鉛血症患者の頻度やその臨床像」と題し、日本人の亜鉛欠乏の現状や検査の必要性について、6月4日に開催されたノーベルファーマのプレスセミナーにおいて解説した
亜鉛不足はなぜ起こる?年齢や性差は?
横川氏らが報告した研究からは、
疾病の治療を受けている日本人の3人に1人は亜鉛欠乏症(60μg/dL)、
加齢に伴い血清亜鉛濃度は低下、
誤嚥性肺炎、褥瘡、サルコペニア、慢性腎臓病(CKD)を併存する患者の50%以上が亜鉛欠乏症で、その関連は誤嚥性肺炎、褥瘡、サルコペニア、COVID-19、CKDの順に高い、
利尿薬、甲状腺ホルモン治療薬、貧血治療薬、全身性抗菌薬による治療患者の50%以上が亜鉛欠乏症で、その関連は利尿薬、全身性抗菌薬、貧血治療薬、甲状腺ホルモン治療薬の順に高い、
などが示唆され、この結果に対し「これらの治療薬を使わなければならない患者の状態では亜鉛欠乏を引き起こすことが多い、と解釈するのが妥当」と同氏は補足した。
また、性別や年齢でこの結果を振り返ると、
男性の場合は60歳以上から、
女性では70歳以上から血清亜鉛濃度の低下が顕著になっている。

加えて、厚生労働省の国民健康・栄養調査報告2おける亜鉛摂取データによると、男性は全年齢において亜鉛摂取量が不足しているのに対し、女性では50代までは摂取量が不足しているも60~70代の摂取量は推奨量と同等であった。
これを踏まえると、栄養素や健康に対する意識の差が血清亜鉛濃度にも表れている可能性がある。
実際に日本人の亜鉛不足には摂取食品の変化が影響しており、「日本人が低亜鉛に陥っている原因の1つは、元来の主食である米の消費量が減り、米や雑穀から得られる亜鉛などの摂取量が低下していること。米飯(精白米)の100gあたりの亜鉛含有量は多くはない(0.6mg)ものの、主食の役割を考えるとその影響は大きい。このほかにも亜鉛を多く含む上記3品には牡蠣(13.2mg)、豚レバー(6.9mg)、牛肩ロース(5.6mg)がある3)ので、これらの摂取を意識した食生活が重要」と食事に対する意識を促した。
亜鉛不足による症状 
そもそも亜鉛とは、生体内の300種以上の酵素、サイトカイン、ホルモンなどに関与している栄養素で、主に筋肉(60%)、骨(20~30%)、皮膚・毛髪(8%)、肝臓(4~6%)、消化管・膵臓(2.8%)、脾臓(1.6%)などに分布している。

そのため、小児の身長の伸びや味覚の維持をはじめ、皮膚代謝、生殖機能、骨格の発達、精神・行動、免疫機能にまでその影響は及ぶ。そして、亜鉛不足に関連する症状を以下のように列挙すると、身長の伸びを除き、実は高齢者にみられる症状の多くと合致することから、横川氏は「“加齢によるもの”に留めてしまうのではなく、このような症状がある場合には、一度、亜鉛測定することを推奨する」と注意喚起した。
<亜鉛不足に関連する症状>
味がわからない、食欲がない、皮膚炎、生殖機能の低下、脱毛、傷が治りにくい、元気がない、貧血、骨粗鬆症、口内炎、風邪をひきやすい、下痢、身長の伸びが悪い
亜鉛を測定するタイミングこの10年で医療機関での亜鉛の検査数4)は加速度的に増加し、メディカル・データ・ビジョンの急性期病院の医療情報データベースを用いて亜鉛を検査した診療科比率を算出したところ、外来では内科(19%)、小児科(10%)、外科(8%)で、入院では内科(27%)、腎臓内科(7%)、外科(6%)で主に検査が行われており、「褥瘡管理や経管栄養などを行っている患者への栄養アセスメントの観点から検査件数が増加傾向にある」と見解を示した。では、前述のような亜鉛欠乏を想起するような症状がない場合、亜鉛を測定するタイミングはあるのだろうか? 横川氏によれば、「特徴的な症状がなく、一見、不定愁訴のような訴えの場合でも、まず亜鉛欠乏も疑ってみることが、診断のきっかけになることもあり得る」と説明した。
最後に同氏は、「血清亜鉛濃度の低下は、腎疾患や肝疾患はもちろんのこと、加齢による亜鉛の消化管吸収低下が原因で生じることもある。そのため、消化器領域の診療においても上述のような症状がみられる患者に遭遇した際には、低亜鉛を意識した検査を行ってほしい。そして、亜鉛欠乏にも配慮した併存疾患の治療を行ってほしい」と締めくくった。


 

2024-07-06 05:17:07

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