血糖変動を考慮した新時代の糖尿病注射療法―IDegLiraへの期待―
神戸大学大学院医学研究科医科学専攻准教授　坂口一彦先生
一部のみ列挙
基礎インスリン製剤の差異　GLP-1RAの位置付け
理想的な持続型インスリンとは？
作用時間が十分に長い　
効果が安定している　 作用がflatである  個体内での変動（効果の日差変動が少ない）
血糖変動とは
日内変動　日差変動
日差変動も問題であるエビデンス
空腹時血糖のMeanによる3群分け
2型糖尿病患者10年間のフォロー
空腹時血糖のMeanによる3群分け　空腹時血糖が高い方が生存率は低い　
空腹時血糖のCVによる3群分け　　空腹時血糖がばらつく方が生存率が低い
空腹時血糖の日差変動とアルツハイマー病との関係　台湾の60才以上の2型糖尿病患者16706名を8.88年フォロー
空腹時血糖のばらつき（CV）大きいほど発症リスクが高くなる
DEVOTE２試験
空腹時血糖の日差変動と重症低血糖・心血管イベントとの関係
IDegまたはＩGlarU100での治療中の糖尿病患者観察の中央値1.99年
100人あたりのイベント発症率
　　　　　　　　　日差変動　大　　　中　　　　小
重症低血糖　　　　　　　　　５　　　2.38　　1.49
MACE　　　　　　　　　　　5.48　　4.49　　3.84
総死亡　　　　　　　　　　　2.3　　　2.61　　3.4
異なる持効型インスリンの早朝血糖変動に与える影響
BBIS　KOBE　（Best　Basal　Insulin　Study）
Degludec　　Ｇlargine　4週毎　クロスオーバー試験
FBG　<130mg/dl　PPG(2h)<180mg/dl　目標
　　　　　　　Degludec　Ｇlargine　　　　　
平均血糖値　139.5　　　　　154.2
ＳＤ　　　　　46.9　　　　57.5
CV　　　　　34.3　　　　　　37.1
BBIS-2　KOBE
Degludec　vs　ＧlargineU300　　4週毎　クロスオーバー試験
FBG値のＳＤについて、ＩDegはＩGlarU300に非劣性であった。FBGの平均値、CVはいずれも有意差を認めなかった
Fixed　Fasting　Firstが重要な理由
高血糖クランプ法（200mg/dlの高血糖刺激でインスリンが分泌されても血糖が下がらないようにクランプ）
GSIS：Glucose　stimulated　Insulin　Secretion
インスリン分泌の検討（血糖200mgにクランプ）
　　　　NGT（ｎ=35）　T2DM（ｎ=40）　有意に初期インスリン分泌も追加インスリン分泌も低下
5分　　60μU/ml　　　19μU/ml
60分　50　　　　　　　　20
空腹時血糖別によるインスリン分泌
70-89mg/dl　51人　　90-99　　　　　29人　100-114　　　　21人　115-160　　　　　10人
空腹時が100mg/dlを超えると負荷後のインスリン分泌が低下　
　　　　　　115mg/dlを超えるとAcute　Insulin　responseはほとんどなくなる
海外のデーター　も同様
アメリカ人　25ｇ経静脈的ブドウ糖負荷試験
70-89mg/dl　24人　　90-99　　　　　20人100-114　　　　7人115-149　　3人　150-349　12人
空腹時が100mg/dlを超えると負荷後のインスリン分泌が低下　
　　　　　　115mg/dlを超えるとAcute　Insulin　responseはほとんどなくなる
GSISとGLP-1RAによる増強
ブドウ糖濃度の絶対値に対する分泌
ブドウ糖濃度の変化速度（時間微分）に対する分泌
血糖の絶対値に対するGSISを増強する力→方法　高血糖クランプ中にGLP-1を注射
2型糖尿病患者対象　60分-120分　GLP-1注射　
血糖値は200mg/dlのままだがGLP1が存在するとインスリン分泌が亢進した
血糖変化に対するGSISを増強する力→方法　GLP-1を注射後に高血糖クランプ
NGT
前日夜にリラグルチド0.9mg注射　クランプ開始30分前にエキセナチド10μｇ注射
インスリン分泌が亢進した
セマグルチドのGSIS効果も示されている
１同じ血糖値に対するインスリン分泌速度（ISR増強）
２血糖上昇に対するβ細胞の感受性増強
新しい血糖評価法　TIR：Tme in range
CGMで70-180mg/dlに入っている時間の割合　70％以上が良好
TIRは内頚動脈肥厚度と逆相関した（ＨｂA1C、CV値、SD、MAGEに比べても優れた指標）
TIRと微量アルブミン尿出現率　　DCCTにおけるSMBG7検データーから
　　　        微量アルブミン尿出現率　
ＴＩＲ<10％　27％
10-20％　　　15％
20-30％　　　　17％
40-50％　　　  ７％
50-60％　　　　３％
60-70％　　　　２％
70％以上　　　　３％
Combination　GLP-1RA　with　Insulin
１インスリン節約効果　２　低血糖・体重増加を防ぐ　３　GLP-1RAの消化器症状を軽減
高インスリン血症の回避　体重増加の回避　日内変動の減少
　　　　　　　　　　　　低血糖の回避
　　がん↓
　高血圧↓　　　　　　　　　　　　　　　　　炎症　　　　　↓
　認知症　↓　　　　　　　　　　　　　　　　血管内皮障害　↓
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　酸化ストレス　　↓
 

2022-01-12 05:23:01

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