CKD早期治療介入におけるSGLT2阻害剤の意義　埼玉医科大学医学部腎臓内科教授　井上勉先生
一部のみ列挙
心腎連関
　　　　　　　　　　　　　　　　共通のリスク因子
　　　　　　　　　　　　　　　加齢　高血圧　糖尿病　　脂質異常症　喫煙　肥満
　　　　　　　　　　　　　　　　心拍出量の低下　腎灌流量の低下
　　　　　　　　　　　　　　　　　静脈圧の上昇　腎うっ血
　　　　心臓　　　⇔　　　　　　　　　慢性炎症　　　　　　　　　　　　　　　　⇔　　　　　腎臓
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　RASS亢進　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　内皮機能障害　動脈硬化
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　酸化ストレス
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　血行動態の変化
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　交感神経系の亢進
　　　　　　　　　　　　　　　　　　貧血　鉄動態の異常
　　　　　　　　　　　　　　　　　MBD関連因子　Ca　Ｐ　FGF23など
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Na貯留　体液過剰
　　　　　　　　　　　　　　　　尿毒症関連危険因子　AGEｓ　ADMA　インドキシル硫酸　エンドセリンなどの蓄積
CKD診療の目的は
　　末期腎不全への移行を防ぐ
　　心血管イベントの発症を防ぐ
　　（全）死亡を防ぐ
そのために
　糸球体濾過量を低下させない
　（あるなら）蛋白量を減少させる
蛋白尿を介さず慢性腎臓病が悪化する症例では何がおきているのだろう（病態を考える）
　その病態にRA系阻害剤は効かないらしい（ガイドラインに明記された）
　SGLT2阻害は効くのだろうか？
症例・病態ごとにリスク・ベネフィットを考えて適応を決めることが求められる
　糸球体病変　　⇒検尿異常が出やすい　　　　　　　　　　若年　輸入細動脈拡張　糸球体内圧↑　輸出細動脈収縮
　　↓　　　　慢性糸球体腎炎
　　↓　　　　　　　　　　　　　古典的な糖尿病性腎症　ＤＮ　 輸入細動脈拡張　　糸球体内圧↑↑　輸出細動脈収縮
　　↓　　　　糖尿病関連腎臓病　                                                    　　　　　　　　　　　　ang2 ANP　インスリン
　　↓　　　　　　　ＤＫＤ　　　　最近はやりのＤＫＤ　　　　輸入細動脈収縮　　糸球体内圧→　輸出細動脈収縮
　　↓　　　　高血圧性腎硬化症　　　　　　　　　　　　　高齢　　　　　　　　　　　　　　　　　Ang２
血管　尿細管　間質病変　⇒検尿異常がでにくい　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　糸球体内圧は変化なし
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　少しさがる　　　　　　　　　　　　　　蛋白尿のないCKD症例は糖尿病の有無にかかわらず、ACE阻害剤/ARBエビデンスはない
エビデンスに基づくCKDガイドライン2023　CKD診療ガイドライン2024
蛋白尿と無関係にＣＫＤを進行させるリスク因子は？有力候補のひとつが低酸素・虚血
ＭＲＩにて低酸素・虚血が関与していることが確認された
利尿薬が腎保護的に作用するかは議論がある
糸球体過剰濾過の是正のみならARBの二の舞
　　　　開始時のイニシアティブが認められる
　　　　糸球体過剰濾過の程度は原疾患に強く依存する
　　　　SGLT2阻害が疾患横断的に効果がある理由にならない？
SGLT2阻害独自の機序は低酸素状態の解除なのではないか？
　　　あらゆる腎疾患に効果があるのでは、あらゆる腎疾患に共通する病態を改善しているから？
Daibetes　Obes　Metab　2018
アルブミン尿を43.9％　eGFRを5.1ml/min/1.73ｍ２低下
蛋白尿の選択制（IgＧ/アルブミンクリアランス比）変化なし
KIM-1排泄を22.6％減少（NGAL、LFABPに変化なし）
Il-6排泄を23.5％減少（MCP-1に変化なし）
アルブミン尿の変化はeGFRおよびKIM-1と正の相関
アルブミン尿減少効果の機序として
　糸球体内圧低下による効果
　近位尿細管でのNa-ｇｌｕｃｏｓｅ再吸収期による酸素消費量低下
　低酸素ストレス軽減による尿細管細胞保護
RENAL　PHYSIOLOGY　2015
コントロール群と糖尿病群における総腎酸素消費量および腎皮質・腎髄質の組織酸素分圧
ベースライン時　　　　　　　　　　　　↑　　　　　　　　　　　　　　　　　↓
SGLT2阻害剤後の　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　　　　　↑
糖尿病性ラットにおいて、SGLT2阻害剤は皮質のｐO２の改善、糸球体過剰濾過を是正、近位尿細管での酸素消費の是正化　これらの知見はSGLT2阻害剤の腎保護効果の機序理解に重要な示唆を与えるものと考える
ただし、髄質のpO２低下など、さらなる検討課題も残される
Frontiers in Endocrinology 2024　
血糖管理を行う2型糖尿病治療薬が腎臓の酸素状態を改善していることを明らかにした
大阪公立大学大学院医学研究科腎臓病態内科学の森 克仁准教授と埼玉医科大学医学部腎臓内科の井上 勉教授らの共同研究グループは、SGLT2阻害薬の作用機序を調べるために腎臓の酸素量に着目。2型糖尿病患者14人へSGLT2阻害薬を5日間投与し、投与から1日目と5日目の腎臓の酸素量を、BOLD MRI（Blood oxygenation level-dependent MRI）を用いて調べました。その結果、投与前に比べて酸素量が向上したことから、SGLT2阻害薬は腎臓の酸素状態を改善し、腎臓を保護する可能性が示されました。
常容量で低酸素状態が改善させることが証明された
治療の基本
原因疾患への対応＋CKDとしての治療
肥満　高塩食　喫煙　血圧　尿酸値　脂質異常　蛋白尿
SGLT2阻害剤　　低酸素状態の是正？
 
病態におうじてRAS阻害剤　　ＭＲＢ　GLP1　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　糖尿病　糸球体腎炎　膠原病　悪性腫瘍など・・・
 

2025-10-07 06:52:55

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